Ю.И.Патютко, Д.В.Подлужный, А.Г.Котельников, И.В.Сагайдак
РАМН, Хирургическое отделение опухолей печени и поджелудочной железы
Среди перспективных методов терапии, получающих в последнее время все большее распространение в медицинской практике и в онкологии в частности, является криогенный метод. В последнее время криогенный метод находит применение в онкоурологии, онкогинекологии и гепатологии. В настоящее время криохирургия в лечении опухолей поджелудочной железы также постепенно занимает свое достойное место. Однако в зарубежной и отечественной литературе практически отсутствуют публикации, посвященные криохирургическому лечению злокачественных опухолей поджелудочной железы. Так в доступной нам литературе С. А. Шалимов, Л. В. Кейсевич, А. А. Литвиненко (Украина, 1998) описывают методику и результаты лечения 89 больных злокачественными новообразованиями поджелудочной железы. Отдаленная выживаемость составила: 1 год — 29%, 3 года — 10%. При этом авторы собрали вместе все гистологические варианты опухоли и не проводили анализ отдаленной выживаемости отдельно по нозологическим формам. Кроме того, в статье описывается криодеструкция опухолей головки поджелудочной железы как самостоятельный метод лечения без последующей панкреатодуоденальной резекции. При этом авторы не приводят структуру и количество послеоперационных осложнений. Хотя, исходя из наших экспериментальных данных, риск повреждения стенки двенадцатиперстной кишки с развитием некроза и перфорации при этом крайне высок. Вообще с полыми органами, расположенными рядом с очагом криовоздействия, необходимо обращаться крайне осторожно. В одном случае нам пришлось выполнить дистальную резекцию желудка во избежании его повреждения при криодеструкции опухоли тела поджелудочной железы с переходом на головку.
Г. Прохоров с соавторами (Санкт-Петербург, 2005) приводит опыт криохирургического лечения 4 больных с местнораспространенными опухолями поджелудочной железы в плане комбинированной терапии. Максимальная продолжительность жизни этих больных составила 26 мес. Медиана- 12,1 мес.
Изучение механизмов криоповреждения, выбор оптимальных режимов воздействия для достижения максимального деструктивного эффекта в тканях является предметом и задачей криохирургии. Степень и объем повреждения зависят не только от задаваемых температурно-временных параметров, но и от вида ткани, подвергаемой воздействию, от ее резистентности к низким температурам и адаптационных возможностей (Лозина-Лозинская Л. К., 1972). Процесс замерзания живых биологических структур, основным компонентом которых является вода, в сущности, сводится к переходу ее из одного агрегатного состояния в другое, но далеко не тождественен чисто физическому процессу кристаллизации, а на много порядков сложнее, представляя собой до конца не изученный комплекс физико-химических и биохимических изменений (Сое J., Rockoff S., Omaya А., 1965, Cooper J., 1965, Mazur P., 1970). Проведенные многими авторами исследования позволяют считать, что быстрое замораживание более губительно для клеток, чем медленное. Кроме того, известно, что быстро охлажденные клетки, содержащие внутриклеточный лед, повреждаются скорее на этапе медленного отогрева, чем на этапе охлаждения. Вопрос о выживаемости клеток после низкотемпературного воздействия является важным, особенно в онкологии. Резистентность клеток к низким температурам и их выживаемость зависят от структурно-функциональных особенностей органов и тканей, и определяется критической температурой. Диапазон критических температур для выживаемости различных клеточных элементов и тканей соответствует интервалу от -5°С до -50°С (MazurP., 1970).
Клинические данные
В ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН криохирургическое лечение по поводу опухолей поджелудочной железы проведено 54 больным. При этом использовались различные варианты криовоздействия:
- Криовоздействие на опухоль как самостоятельный метод лечения. Применялось при нерезектабельных опухолях поджелудочной железы.
- Криовоздействие в комбинации с радикальной операцией.
- Криохирургия в сочетании с лучевой терапией. Криодеструкция дополнялась дистанционной радиотерапией в режиме мелкого фракционирования дозы, или проводилась дистанционная гамма-терапия.
- Криохирургия в сочетании с химиотерапией. Криодеструкция дополнялась стандартными схемами полихимиотерапии.
- Криовоздействие на ложе удаленной опухоли. Выполнялось при нерадикальной либо условно радикальной операции для уменьшения вероятности местного рецидива.
- Криовоздействие перед началом мобилизации органа. Выполнялось для исключения диссеминации при механическом повреждении опухоли во время ее мобилизации. Затем проводилась радикальная операция.
Криовоздействие при раке тела и хвоста ПЖ.
Криохирургическое лечение по поводу опухолей дистальных локализаций ПЖ проведено 51 больному. Из них мужчин было 26 (50,9%), женщин 25 (49,1%). Средний возраст составил 58,0?9,1 года, минимальный -29 лет, максимальный — 71 год.
У 44 больных опухоль поджелудочной железы была нерезектабельной: опухоль считалась местнораспространенной (значительная ретроперитонеальная инвазия, инвазия верхних брыжеечных сосудов у 18 больных, чревного ствола и его ветвей — у 9 больных, поражение метастазами лимфоузлов регионарного лимфоколлектора — 22 больных, метастазы в парааортальные лимфоузлы — 3 больных, метастазы в лимфоузлах корня брыжейки — 5 больных), кроме того, у 12 больных также выявлялись метастазы в печень, у 2 больных метастазы по брюшине, у 4 -бластоматозный асцит. 9 больных имели ПА стадию, 8 больных — III стадию, 26 больных — IV стадию опухолевого процесса.
Локализация опухолевого процесса в проекции тела ПЖ наблюдалось у 14 больных (31,8%), тела-хвоста — у 16 больных (36,4%), тела-головки — у 13 больных (29,5%), тотальное поражение — у 1 больного (2,3%). Убедительная морфологическая верификация на дооперационном этапе была получена у 45,6% больных, сомнительная — у 13,6%, не было подтверждения опухолевого процесса у 9%, верификация не проводилась у 31,8% больных. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы имела место у 42 больных, цистаденокарцинома поджелудочной железы — у 1 больного, эндокринноклеточный рак — у 1 больного.
Методика криодеструкции опухоли заключалась в следующем. После лапаротомии и определения иноперабельности опухоли поджелудочной железы определяли размеры опухоли (длину и ширину) и необходимые размеры зоны замораживания опухолевой ткани. Глубина опухоли устанавливалась в предоперационном периоде с помощью рентгеновской компьютерной томографии. Установив размеры и геометрию предполагаемой зоны криодеструкции, определяли кратность циклов криовоздействия, оценивали отношение опухоли к полым органам и намечали центры приложения криоинструмента. Затем выбирались параметры температурного и временного режимов и необходимый размер криоаппликатора. Криовоздействие на опухоль осуществлялось с помощью аппарата «Криоэлектроника-4(2)». Криовоздействие выполнялось прямым контактным способом путем наложения криоаппликатора на переднюю поверхность опухоли. Температура его устанавливалась в диапазоне -170° — -190°С, время однократного воздействия составляло от 10 до 25 минут, диаметр криоаппликатора — от 20 до 50 мм. Последние два параметра выбирались в зависимости от объёма опухоли. Впервые в клинической практике мы использовали перфорационный аппликатор. Его применение требовалось в случае отсутствие уверенности в полной деструкции тканей в глубине образования при больших размерах опухоли. В ряде случаев криовоздействие осуществлялось с двух или трех точек. У некоторых больных криовоздействие осуществлялось за два цикла с полным отогревом и повторной криодеструкцией в этом же месте. Криодеструкция проводилась в пределах здоровых тканей. Оттаивание всегда спонтанное.
Исследование активности а-амилазы сыворотки крови и транссудата из брюшной полости после криодеструкции опухоли поджелудочной железы выявил следующее. В первые сутки после криодеструкции у всех пациентов отмечено повышение активности а-амилазы в сыворотке крови в среднем в 2,5 раза по сравнению с исходным нормальным уровнем, в транссудате из брюшной полости — в 2,1 раза. К 5 дню после операции наступала нормализация активности а-амилазы.
Из 44 больных, подвергшихся криохирургическому лечению по поводу опухоли поджелудочной железы, умерло 3 больных. Летальность, таким образом, составила 6,8%. Причины летальных исходов: острая почечная недостаточность на 7-е сутки после операции, острая сердечно-сосудистая недостаточность на 2-е сутки после операции, кровотечение из острых язв желудка на 15-е сутки после операции. При патологоанатомическом исследовании данных за наличие воспаления поджелудочной железы не выявлено, в зоне опухоли имелись некротизированные массы. На расстоянии 3 см от зоны некроза определялись комплексы разрушенных опухолевых клеток. Но вокруг крупных кровеносных сосудов сохранялась интактная опухолевая ткань.
Учитывая более агрессивный характер протоковой аденокарциномы по сравнению с цистаденокарциномой и эндокринноклеточным раком, анализ отдаленной выживаемости мы проводили отдельно у больных с протоковой аденокарциномой.
Общая выживаемость в группе больных с нерезектабельным раком дистальных отделов ПЖ (больные только протоковой аденокарциномой ПЖ, исключая эндокринноклеточный рак и цистаденокапциному) составила 1 год — 11,8?5,1%, 2 года — 6,8?4,5%. Трехлетней выживаемости нет. Медиана составила 6,0 мес.
Нередко после криодеструкции опухоли поджелудочной железы отмечается рецидивирование или продолжительный рост опухоли. Существует мнение, что в основе возникновения рецидивов опухоли лежат ограничения методического характера, связанные с невозможностью создавать необходимые температурные условия в непосредственной близости от крупных кровеносных сосудов и кишечника, где вследствие этого могут сохраняться жизнеспособные опухолевые клетки. В связи с этим возникает необходимость в усилении повреждающего действия низких температур на опухолевые клетки путем комбинации криодеструкции опухоли поджелудочной железы с другими лечебными воздействиями.
Только криохирургическое лечение проведено 23 больным, комбинированное — 19 больным (из них криовоздействие + лучевая терапия -10 больным, криовоздействие + химиотерапия — 9 больным).
Отдаленная выживаемость среди больных, получивших только криодеструкцию опухоли дистальных отделов ПЖ составила: 1 год — 5,17?3,35%. Двухлетней выживаемости нет. Медиана составила 5,8 мес.
При комбинированном, криолучевом лечении, криодеструкция дополнялась дистанционной радиотерапией тормозным высокоэнергетическим, 18-25МэВ, излучением, осуществляемым продольным методом пролонгированным курсом в режиме мелкого фракционирования дозы (РОД 2 Гр, СОД >60 Гр), или проводилась дистанционная гамма-терапия в аналогичных дозах. Лучевая терапия начиналась на 10-12 сутки после криодеструкции опухоли поджелудочной железы и в случае хорошей перносимости осуществлялась без перерыва. Еще 3 больным не удалось провести полноценный курс радиотерапии, лечение прервано на СОД < 40 Гр, из-за побочных реакций в виде общей лучевой реакции и лучевого гастроэнтерита, развившихся в процессе лечения. Отдаленная выживаемость среди больных, подвергшихся криохирургическому воздействию и последующей лучевой терапии составила: 1 год - 0% больных. Медиана - 6,7 мес.
Отдаленная выживаемость среди больных, подвергшихся криохирургическому воздействию и последующей химиотерапии составила: 1 год - 25,0? 14,4% больных, 2 года - 25,0? 14,4% (одна больная из этой группы прожила 25 мес). Трехлетней выживаемости нет. Медиана - 9,0 мес. Приводим клиническое наблюдение этой больной:
Больная С, 68 лет, находилась в хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы РОНЦ РАМН с 21.12.04г. по 12.01.05г. с диагнозом:
Рак тела поджелудочной железы, Т4 Nj М/, IVB cm.
С осени 2003г. беспокоили боли в эпигастральной области. При обследовании в п-ке РОНЦ поставлен диагноз рак тела поджелудочной ж-зы (цитология № 04/0568: аденокарцинома). Госпитализирована в х/о ОППЖ РОНЦ РАМН. При обследовании в отделении по данным УЗВТ, КГ, ангиографии выявлена опухоль тела поджелудочной железы с вовлечением чревного ствола и селезеночных сосудов. Других проявлений заболевания не обнаружено.
Оперирована 28.04.04г. При ревизии в брюшной полости опухоль тела поджелудочной железы 4?5см, метастаз в III сегменте печени до 2 см. Учитывая распространенность опухолевого процесса от выполнения радикальной операции решено воздержаться. Выполнена криодеструкция опухоли поджелудочной железы атипичная резекция левой доли печени. При гистологическом исследовании в печени метастаз умереннодифференцированной аденокарциномы. Послеоперационный период без осложнений. Проведено 6 курсов химиотерапии по схеме Гемзар 1 г/м 1 и 8 дни с интервалом 2 недели.
При контрольном обследовании в декабре 2004г. (УЗВТ, МРТ бр. полости, рентгенологическое исследование органов грудной клетки) данных за рецидив и метастазы не получено. Однако отмечен рост опухолевого маркера СА 19-9 с 45 МЕ/мл в октябре 2004г. до 62 МЕ/мл. Учитывая это решено продолжить ПХТ по схеме: Элоксатин 150 мг в/в кап. 1-й день, Гемзар 1,5 г в/в кап. 1,8 дни. Больная прожила 25 мес. после операции.
Этот случай интересен тем, что изначально диссеменированная больная с четкой морфологической верификацией диагноза прожила столь длительное время после криодеструкции. Связать это только с химиотерапией сложно, так как и другим больным проводилась ПХТ этими же препаратами без криодеструкции с гораздо худшими результатами. Криодеструкция опухоли поджелудочной железы сопровождалась заметным симптоматическим эффектом: полное исчезновение болей — у 54,6% больных, снижение интенсивности болевого синдрома отмечено у 38,6% больных. У 6,8% больных клинического эффекта от криовоздействия не наступило. Сравнительные данные по анальгетическому эффекту разных методов лечения больных нерезектабельными опухолями поджелудочной железы представлены в таблице № 1.
| Изменение болевого синдрома | Метод лечения | ||
| Крио- хирургический |
Крио- лучевой |
Крио- хирургический + х/т |
|
| Частичная анальгезия | 50% | 18,2% | 30% |
| Полная анальгезия | 33,3% | 72,8% | 70% |
 |
|||
Как видно из представленных в таблице 1 данных, комбинированное лечение обладает наиболее выраженной анальгезией: у всех, перенесших криолучевое лечение, отмечается стойкое, в течение 2-3 месяцев, снижение интенсивности болевого синдрома, что достоверно выше, чем при криохирургическом.
Больные нерезектабельной местнораспространенной цистаденокарциномой, равно как и эндокринноклеточным раком тела и хвоста поджелудочной железы, живут после проведенного лечения существенно дольше. Так, при криохирургическом лечении по поводу местнораспространенного эндокринноклеточного рака поджелудочной железы у единственного больного продолжительность жизни составила 39 месяцев. Продолжительность жизни больной цистаденокарциномой тела и хвоста поджелудочной железы составила 30 месяцев.
Выше была рассмотрена группа из 44 больных с нерезектабельными опухолями дистальных отделов ПЖ. Далее приводим группу из 7 больных с опухолями дистальных отделов ПЖ, у которых криовоздействие на опухоль сочеталось с радикальной операцией. У 4 больных протоковой аденокарциномой и одной больной цистаденокарциномой тела и хвоста ПЖ выполнена дистальная субтотальная резекция ПЖ с последующей криодеструкцией ложа опухоли. Больная цистаденокарциномой тела-хвоста ПЖ в послеоперационном периоде получила лучевую терапию расщепленным курсом СОД 40 + 23 Гр, а затем химиотерапию. Умерла через 123 месяца после операции. У одной больной протоковой аденокарциномой выполнена циркулярная резекция ВБВ с последующей ее пластикой синтетическим протезом. Больная умерла через 3 месяца после лечения. Остальные больные протоковой аденокарциномой прожили 12, 8 и 4 месяца. Медиана составила 6,75 мес.
У оставшихся 2 больных на первом этапе хирургического вмешательства была выполнена криодеструкция опухоли тела и хвоста ПЖ, после чего произведена дистальная субтотальная резекция, причем у одного больного выполнена резекция чревного ствола и краевая резекция ВБВ. В послеоперационном периоде больному начата лучевая терапия, которая на СОД 8 Гр была прекращена из-за общей лучевой реакции. Больной умер через 7 месяцев после операции. Второму больному в послеоперационном периоде проводилась химиотерапия. В процессе лечения выявлена диссеминация — метастазы в легкие. Больной жив 20 мес.
Криовоздействие при раке головки ПЖ.
В силу угрозы некроза двенадцатиперстной кишки, криохирургический метод не может быть применен у больных опухолью головки поджелудочной железы как самостоятельный метод лечения. Однако мы применяли криодеструкцию резектабельной опухоли головки ПЖ для исключения диссеминации при механическом повреждении опухоли во время ее мобилизации. Затем больным выполнялась стандартная ГПДР.
Подобная схема лечения проведена 2 больным. У больных была умеренно дифференцированная аденокарцинома головки ПЖ. Оба пациента имели IV стадию заболевания из-за местного распространения опухоли (инвазия в стенку 12-перстной кишки, ретроперитонеальная инвазия, инвазия ВБВ тип В). После криовоздействия на опухоль произведена мобилизация и удаление панкреатодуоденального комплекса. Причем в обоих случаях с резекцией сосудов: в первом случае циркулярная резекция ВБВ, во втором -резекция ВБВ/ВВ. Приводим клиническое наблюдение первого больного:
Больной А., 65 лет, находился в хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы РОНЦ РАМН апреле 2003г. с диагнозом: Рак головки поджелудочной железы, Т4 N1 МО, IVa стадия.
В январе 2003г. появился жидкий стул, похудел на 12 кг. При обследовании по месту жительства объемное образование головки поджелудочной железы. Направлен в РОНЦ РАМН.
При обследовании в отделении по данным УЗВТ, МРТ, ангиографии в области головки поджелудочной железы определяется опухолевый узел 3,1?2,7?2,5 см, увеличенные парапанкреатические лимфоузлы. При пункционной цитобиопсии узла в головке железы обнаружены клетки аденокарциномы. Желтухи нет, С А-19-9 3169,0.
25.04.03г. оперирован. При ревизии: в головке поджелудочной железы определяется опухоль размерами 3?4 см. В корне брыжейки пальпируется конгломерат лимфоузлов мягкой консистенции. Видимых метастазов в печени, по брюшине нет. Асцита нет. Желчный пузырь размерами 7?4 см, умеренно напряжён. Произведена гастропанкреатодуоденальная резекция с предварительной криодеструкцией опухоли головки поджелудочной железы и с циркулярной резекцией верхней брыжеечной вены. Гистологическое исследование удаленного комплекса: опухоль в головке поджелудочной железы имеет строение умеренно дифференцированной аденокарциномы, в задних панкреатодуоденальных лимфоузлах метастазы опухоли аналогичного строения. Через 4 месяца после операции выявлено прогрессирование опухолевого процесса — метастазы в забрюшинные лимфоузлы. Начата химиотерапия гемзаром, которая проводилась в течение года. На этом фоне отмечен регресс забрюшинных лимфоузлов. Химиотерапия прекращена. Проводилось динамическое наблюдение за больным. При контрольном обследовании в мае 2006г. выявлен метастаз в L5 позвонок. Других опухолевых изменений не выявлено. Начата химиолучевая терапия. Пациент живет в течение 37 мес.
В настоящее время практически все больные раком головки ПЖ после радикального хирургического лечения в объеме ГПДР получают адъювантную химиотерапию современными препаратами (Гемзар). Однако далеко не у всех отмечается такой выраженный эффект, как у описанного больного после криодеструкции и условно радикальной операции. Этот эффект требует дальнейшего изучения. Второй пациент дополнительного лечения не получал. Продолжительность жизни у него составила 22 мес.
Таким образом, криодеструкция опухолей поджелудочной железы является относительно безопасной, эффективной, управляемой, обладающей достаточной широтой повреждающего действия. Преимущество данного метода реализуется через свойственные ему: биологическую инертность очага крионекроза, простоту методики. Также характерна клиническая эффективность: анальгетический эффект, увеличение продолжительности жизни. Криодеструкцию опухолей поджелудочной железы можно комбинировать с другими методами лечения.
Наряду с вышесказанным, роль и значение криохирургического метода в лечении больных опухолями органов билиопанкреатодуоденальной зоны еще предстоит определить. Приведенные примеры относительно высокорезультативного лечения больных протоковым раком поджелудочной железы, включающего криохирургическое воздействие на опухоль, отмечены у единичных больных. Это может свидетельствовать не столько об эффективности самого лечения, сколько о биологических особенностях конкретной опухоли и индивидуальных иммуно-биологических особенностях конкретных больных. Кроме того, наблюдения успешного лечения по поводу протокового рака поджелудочной железы отмечены в случаях комбинированного применения метода — криодеструкции опухоли с ее хирургическим удалением, криодеструкции опухоли с последующей цитостатической химиотерапией. В связи с этим, в нашей клинике проводятся следующие исследования: изучение прогностической роли ряда молекулярно-генетических факторов у больных протоковым раком поджелудочной железы, перенесших криохирургическое воздействие на опухоль; изучение роли криохирургического воздействия в составе хирургического и комбинированного метода лечения больных протоковым раком поджелудочной железы и др. По их завершению клиническая онкология обогатится новыми знаниями, несомненно востребованными в практике лечения больных протоковым раком поджелудочной железы.